Vacunas RNAm: un mensaje de esperanza
La tecnología RNAm, una nueva revolución en biomedicina
Por el
científico Microbiólogo Ignacio López Goñi
Comenzamos
el año con la primera vacuna contra la COVID-19 aprobaba, desarrollada por
Pfizer/BioNtech con la tecnología RNA mensajero (RNAm; el nombre técnico de la
vacuna es BNT162b2 y el comercial Comirnaty).
La
tecnología de vacunas basadas en RNA mensajero monocatenario no es nueva. Se
viene empleando en ensayos preclínicos y clínicos desde hace décadas. Se ha
demostrado que producen una potente respuesta protectora en modelos animales
contra infecciones por ébola, zika, gripe e incluso bacterias como Streptococcus.
En estos últimos años ha habido incluso ensayos clínicos en humanos de fase I y
IIb contra HIV, gripe, rabia, zika, … Han sido incluso más numerosos
los ensayos clínicos de vacunas RNA contra el cáncer: de próstata,
mama, melanoma, gliobastoma, ovarios, páncreas y otros. En general, estos
resultados sugieren que las vacunas RNAm son seguras y razonablemente
bien toleradas.
(Fuente)
De hecho,
la mayor preocupación con este tipo de vacunas, más que la seguridad, ha sido
su inestabilidad, su baja eficiencia para
introducirlas en las células y que expresaran el antígeno, y que el RNA puede
estimular reacciones inmunogénicas de tipo inflamatorio, lo
que ha limitado en parte su desarrollo. El RNA es una molécula muy inestable y
por eso requiere condiciones de mantenimiento extremas (de menos 80ºC), se
degrada muy fácilmente por RNAsas y no se internaliza de forma eficiente.
Sin
embargo, esta tecnología también tiene ventajas. Es relativamente más barato
que otro tipo de vacunas y, sobre todo permite diseñar una vacuna nueva
en un tiempo récord. Una vez que se conoce el genoma del patógeno, en unas
semanas se pueden producir los primeros prototipos vacunales. Por eso, es una
excelente herramienta cuando aparece un patógeno nuevo para el que se necesita
un vacuna con urgencia, como una pandemia. En este caso, la rapidez es un
beneficio mayor que el problema de su inestabilidad. Moderna, por ejemplo, fue
capaz de diseñar su vacuna de RNAm contra SARS-CoV-2 en tan solo seis semanas
después de que el genoma del virus se hizo público.
Además, el
proceso de fabricación no requiere emplear sustancias químicas tóxicas, ni
cultivos celulares que se pueden contaminar con otros virus o microorganismos,
su fabricación es rápida y fácil, requiere poca manipulación con lo que
se minimiza el riesgo de posibles contaminantes. El RNAm (como veremos
luego) no se integra en el DNA. Por eso, las vacunas RNAm se consideran
potencialmente muy seguras. Otra ventaja es que el mismo RNA tiene cierto
efecto inmunomodulador, por lo que actúan como adyuvante estimulando
de forma inespecífica el sistema inmune. Pero, ¿son realmente eficaces este
tipo de vacunas?
Cómo
funciona el RNAm dentro de una célula
Veamos
antes cómo funciona el RNA dentro de una célula, en condiciones normales. La
información genética se encuentra codificada en el DNA en el núcleo de la
célula, en forma de una secuencia de nucleótidos. En el núcleo, el DNA
transfiere esa información a la molécula de RNA, en un proceso que se denomina
transcripción: la secuencia de DNA se copia en forma de RNA. Este RNA sale del
núcleo al citoplasma de la célula donde se encuentra con los ribosomas que son
los encargados de traducir esa información codificada en el RNA en una
secuencia de aminoácidos, en una proteína. Así es como la información genética
del DNA acaba en una proteína concreta, a través del RNA, que actúa como una
molécula intermedia, como mensajero, entre ambos. El RNAm no entra en el núcleo
celular, tiene una vida media muy corta y rápidamente es degradado. Por eso,
para que la síntesis de proteínas continúe, se debe producir RNAm de forma
continua.
¿Cómo
es la vacuna RNAm?
La vacuna
RNAm de Pfizer/BioNtech se basa en el genoma del coronavirus, en concreto en el
gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus
que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Pero esa molécula
no es un trozo del RNA del virus sin más. Esa secuencia se ha
modificado para aumentar su estabilidad y facilitar que la célula se capaz de
“leerla”, traducirla y sintetizar la proteína viral. Obviamente, como solo
se utiliza un fragmento de RNA, este tipo de vacunas no pueden causar la
enfermedad.
Entre las
modificaciones más importantes están:
i) la
sustitución del nucleósido uridina (*) por el derivado natural
metil-pseudouridina. Esta modificación es quizá la más importante, no cambia la
información genética (es la misma secuencia), sino la estructura química y hace
que la molécula sea mucho menos inmunoreactiva e inflamatoria (menos tóxica);
ii) se han
optimizado los codones (**) para que sean traducidos más fácilmente por las
células humanas;
iii) se
han protegido los extremos del fragmento del RNA, añadiendo una estructura CAP
en el extremo 5´y una cola de poli adeninas en el extremo 3´, características
de todos los RNAm;
(Fuente)
iv) se han
añadido secuencias reguladoras no traducidas (UTR) en ambos extremos;
v) se
añade un nuevo codón de terminación y otras secuencias que estabilizan la
molécula y facilitan la traducción por la maquinaria de síntesis de proteínas
de las células humanas;
vi) y
además se ha incluido un par de mutaciones en la secuencia del gen que codifica
para la proteína S, que resultan en el cambio de una lisina por una prolina en
la posición 986 de la proteína y de una valina por una prolina en la posición
987. De esta forma se produce un cambio en la conformación de la proteína que
proporciona una antigenicidad mejor.
Para
facilitar que esta molécula sea transportada al interior de las células, va
encapsulada en una nanopartícula lipídica que se fusionará con
la membrana de la célula. Algunos de los lípidos que forman estas
nanopartículas son derivados del polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y
otros. Algunos de estos componente lipídicos son los que pueden causar una
reacción alérgica grave (anafilaxia) en algunas personas, por lo que no está
indicada la vacuna en ellas.
(Fuente)
¿Cómo
funciona la vacuna RNAm?
La vacuna
se administra por vía intramuscular. Las nanopartículas lipídicas se fusionan
con la membrana de las células musculares, y liberan las cadenas de RNAm en el
citoplasma. Éstas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria
enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la
célula le hubiéramos dado el libro de instrucciones (RNAm) para que ella misma
sintetizará la proteína del virus. Esta proteína se expondrá en la superficie
de la célula y estimulará la respuesta inmune. Se producirá así una potente
respuesta de anticuerpos neutralizantes que reaccionan contra varias partes de
la proteína S (por eso, la aparición de variantes genéticas con mutaciones
puntuales en el gen de la proteína S es probable que no afecten a la eficacia
de las vacunas), y una respuesta celular.
Ha sido la
primera vez que una vacuna RNAm ha llegado a fase clínica III. Como he
comentado al principio, había dudas de que esta tecnología fuera realmente
eficaz. El ensayo clínico incluyó alrededor de 44.000 voluntarios mayores de 16
años. De ellos, la mitad recibió la vacuna y la otra mitad placebo y en ambos
casos desconocían de cuál de las dos opciones se trataba. De todos ellos,
36.523 voluntarios no presentaban signos previos de infección. Al cabo de unos
meses 170 presentaron síntomas de infección de COVID-19, 8 de las 18.198
personas que recibieron la vacuna y 162 de las 18.325 que recibieron la inyección
de placebo. Esto significa que la vacuna mostró una eficacia del 95% en el
ensayo clínico. Una eficacia tan alta ya es espectacular para una
vacuna, pero en el caso de esta tecnología RNAm quizá era menos esperable.
Por eso, fue una noticia tan importante y hay tanta esperanza en este tipo de
vacunas.
¿Son
seguras estas vacunas?
Según se
indica en la ficha técnica de la vacuna, es un medicamento sujeto a un
seguimiento adicional. Su aprobación ha sido condicional porque no hay que
olvidar que estamos en situación de emergencia sanitaria internacional, una
pandemia que ya ha costado más de 1.800.000 muertes solo durante el año 2020.
La seguridad se ha evaluado en 21.744 participantes en las fases clínicas que
recibieron al menos una dosis de la vacuna. Al igual que todas las vacunas,
puede producir efectos adversos leves, aunque no todas las personas los sufran.
La mayoría de estos efectos leves son debidos a que la vacuna funciona, a que
estimula nuestro sistema inmune. Efectos adversos leves muy frecuentes (más de
1 de cada 10 personas): dolor e hinchazón en el lugar de inyección, cansancio,
dolor de cabeza, muscular, en las articulaciones, escalofríos y fiebre. Efectos
frecuentes (hasta 1 de cada 10 personas): enrojecimiento en el lugar de
inyección y náuseas. Efectos poco frecuentes (hasta 1 de cada 100 personas):
aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, malestar, dolor en la extremidad,
insomnio, picor en el lugar de inyección. Efectos raros (hasta 1 de cada 1000
personas): parálisis temporal de un lado de la cara. Frecuencia no conocida:
reacción alérgica grave. Y es que todos los medicamentos tienen efectos
secundarios y suponen un riesgo. Sobre todo si tenemos en cuenta que cada uno
de nosotros podemos responder de manera distinta (por eso es tan importante la
medicina personalizada). No hay ningún indicio de que estas vacunas supongan un
riesgo para la fertilidad. De hecho, se han realizado experimentos en animales
y no se han observaron efectos relacionados en la fertilidad femenina, la
gestación ni el desarrollo embrionario, fetal o de las crías.
¿Pueden
modificar nuestro genoma?
Se ha
dicho que estas vacunas basada en RNAm pueden modificar las funciones de
nuestro genoma y causar daños desconocidos e irreparables. Sin embargo, lo
cierto es que no hay ningún dato que sugiera que este tipo de vacunas pueda
alterar nuestro DNA. La infección natural con coronavirus también produce
millones de RNAm y no supone ningún riesgo para nuestro DNA. De hecho, jamás se
ha detectado un gen de un coronavirus insertado en nuestro genoma. Como hemos
dicho, la molécula de RNA es muy frágil, el tiempo que permanece en las células
es muy corto y desaparece fácilmente. Además, el RNA no llega a encontrarse con
el DNA: el DNA se encuentra en el núcleo de la célula y el RNAm en el
citoplasma. El núcleo de la célula está rodeado de una membrana lipídica con
poros por donde pueden atravesar algunas moléculas. Es cierto que algunos RNA
pueden viajar al núcleo. Por ejemplo, algunos virus como el de la gripe
contienen una genoma RNA que viaja hasta el núcleo de la célula, pero para eso
deben asociarse a proteínas especificas con unas secuencias de aminoácidos
concretas (denominadas secuencias de localización nuclear) que introducen el
RNA en el núcleo. El genoma de los coronavirus o el RNAm de la vacuna no
entra de forma espontánea al núcleo, porque no se asocia a estas proteínas
transportadoras.
En el caso
hipotético de que entrara en el núcleo, para integrarse en el DNA, el RNA
debería convertirse antes en DNA a través de una enzima denomina
retrotranscriptasa. Solo los retrovirus y los hepadnavirus (como el virus de la
hepatitis B) tiene este tipo de enzimas y son capaces de hacerlo. Si no tienes
esa enzima no puedes integrarte en el DNA. Pero aún hay otra posibilidad. El
DNA nuclear contiene un tipo de secuencias genéticas móviles que pueden
copiarse a sí mismas y pegarse en otras partes del genoma, denominadas
retrotransposones. Estos “genes saltarines” son muy abundantes y alrededor de
42% del genoma humano está compuesto de este tipo de elementos. Estos
retrotransposones, antes de integrarse en otro sitio del genoma, primero se
convierten en RNA y después vuelven a transformarse en DNA mediante la enzima
retrotranscriptasa que ellos mismos sintetizan. ¿Podría ser posible que el RNAm
de la vacuna viajará al núcleo, se convirtiera en DNA y se integrará en él
usando la retrotranscriptasa de estos elementos genéticos endógenos? Para que
actúe la retrotranscriptasa son necesarias una secuencias específicas que no se
encuentran en el RNA de la vacuna, cualquier RNA que se encuentre con una
retrotranscriptasa no va a convertirse en DNA, por lo que la posibilidad de que
esto ocurra, como estamos viendo, es prácticamente nula. Por último, en el
hipotético caso de que el ARN de la vacuna se integrara en el genoma de una de
nuestras células musculares, el efecto biológico en nuestro organismo
probablemente sería nulo. Las vacunas ARN no modifican nuestro genoma porque no
afectan a nuestras células germinales o gametos. En resumen, no hay
ninguna evidencia científica en base a lo que conocemos sobre biología
molecular que indique que el ARNm usado en las vacunas frente a la COVID-19
pueda tener la capacidad de alterar nuestro genoma.
Quedan
preguntas pendientes
No se ha
evaluado la eficacia, la seguridad ni la inmunogenicidad de la vacuna RNAm de
Pfizer/BioNtech en personas inmunodeprimidas, incluidas aquellas que estén
recibiendo tratamiento inmunosupresor, ni en menores de 16 años. Se desconoce
la duración de la protección proporcionada por la vacuna. Como con cualquier
vacuna, puede no proteger a todas las personas que reciban la vacuna. No se han
realizado estudios de interacciones con otros medicamentos o con otras vacunas.
La experiencia en mujeres embarazadas es limitada, y se desconoce si se excreta
en la leche materna. El impacto de la vacunación en la propagación del virus a
nivel comunitario se desconoce todavía. No se sabe aún en qué grado las
personas vacunadas pueden ser portadoras del virus y propagarlo.
Es verdad
que todavía no tenemos datos de posibles efectos a largo plazo, sencillamente
porque no ha dado tiempo. Por todo esto, ahora comienza lo que se denomina
la fase IV de farmacovigilancia en la que se sigue evaluando
la seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible
detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se
prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el
control de la epidemia). Por eso, no nos debería extrañar que, como
ocurre con otros medicamentos, alguna vacuna pueda llegar a retirarse del
mercado posteriormente, si se detecta que no es segura o efectiva.
Hay que
recordar que las agencia evaluadoras valoran también el riesgo-beneficio:
el beneficio de la vacuna debe ser razonablemente mayor que el riesgo del
coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere: más de 74.000 muertos que está
dejando el coronavirus y sus “efectos colaterales” en España o algún posible
efecto secundario grave por la vacuna. La probabilidad de que te contagies con
SARS-CoV-2, de que enfermes y tenga consecuencias graves e incluso mortales y
de que contagies a otros, es mayor que los posibles efectos secundarios que
pueda tener la vacuna. Nos enfrentamos a un virus silencioso y peligroso, para
el que la población no está previamente inmunizada, que se transmite por el
aire vía aerosoles, que puede ser transmitido por personas antes de presentar
los síntomas e incluso por personas que nunca manifestarán síntomas y cuya
dosis infectiva probablemente sea muy baja. En 2020, este virus ha causado más
de 74 mil muertos solo en España, se han cerrado colegios y universidades, ha
destrozado miles de empleos y hundido nuestra economía, ha modificado nuestras
costumbres, miles de personas han perdido a sus seres queridos sin poderse
siquiera despedir. Podemos esperar varios años mientras seguimos ensayando las
vacunas y analizando su efecto a muy largo plazo, pero no parece lo más
razonable.
La
tecnología RNAm, una nueva revolución en biomedicina
Si durante
los próximos meses se confirma la seguridad a largo plazo y la efectividad de
las vacunas RNAm para controlar la pandemia, me atrevo a augurar una nueva
revolución en la biomedicina. Se podrán diseñar y optimizar nuevas vacunas en
un ordenador, fabricarlas bajo demanda en un tiempo récord y a bajo coste. Se
podrán diseñar vacunas múltiples contra varios patógenos al mismo tiempo, en
una sola preparación. Estaremos así mucho mejor preparados para la próxima
pandemia. Y se podrá avanzar hacia tratamientos personalizados contra otras
enfermedades como el cáncer. Una tecnología que puede cambiar la medicina
actual, un mensaje de esperanza.
(*) El DNA está compuesto por una
secuencia de cuatro bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), citosina (C)
y timina (T). En el RNA se sustituya la timina por el uracilo (U).
(**) Un codón es un triplete de
nucleótidos. En el código genético, a cada uno de los codones le corresponde un
aminoácido. Hay 64 codones diferentes por combinación de los cuatro nucleótidos
(A, G, C, U) en cada una de las tres posiciones del triplete, de los cuales se
codifican 20 aminoácidos, tres codones de terminación de la traducción y un
codón de inicio de la traducción. Los aminoácidos pueden estar codificados por
1, 2, 3, 4 ó 6 codones diferentes. Hay, por tanto, varios codones diferentes
que codifican para un solo aminoácido.
Fuentes:
- mRNA vaccines - a new
era in vaccinology. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. Nat Rev Drug Discov. 2018
Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243.
- Messengers of hope. Nat
Biotechnol. 2020. https://doi.org/10.1038/s41587-020-00807-1
- La ciencia que hay detrás de la primera vacuna contra la
COVID-19. L. Montoliu. GenÉtica. 27/12/2020.
- No, las vacunas de ARN frente a la COVID-19 no modifican
nuestro genoma. JM Jiménez Guardeño, AM Ortega-Prieto. The
Conversation. 13/12/2020.
- Ficha técnica Comirnaty. AEMPS.
- Preguntas y respuestas sobre Comirnaty. AEMPS.
